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GENETIK

Humangenetik (Erbkrankheiten)

Arbeitsblätter, zusätzliche Unterlagen

Humangenetik-Skriptum (Word-Format)

Institut für Humangenetik Universität Göttingen
Klinefelter
Klinefelter England
Turner-Syndrom

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Humangenetik (Krankheiten):

Die ständige Konfrontation mit der Geburt behinderter Kinder, die geistige und körperliche Anomalien aufweisen, führt notgedrungen zu verstärkten Bestrebungen, die Ursachen dieser Defekte zu erfassen und möglichst frühzeitig zu erkennen. Wie Untersuchungen gezeigt haben, sind in drei von vier Fällen die Behinderungen genetisch bedingt. Es handelt sich dabei entweder um Gendefekte auf den Chromosomen oder um Chromosomenanomalien. Auch in diesem Zusammenhang müssen wir davon ausgehen, dass es sich in allen Fällen um eine Erbveranlagung handelt, deren Umsetzung im äußeren Erscheinungsbild (Krankheit, Missbildung) vielfach von Umweltbedingungen abhängig ist. Heute kennt man über 3 300 monogene Erbleiden, die entweder rezessiv oder dominant verlaufen und von den Autosomen oder dem X-Chromosom (Geschlechts- oder Heterochromosom) vererbt werden.

Eine der wichtigsten Aufgaben der Humangenetik ist es daher, durch die Klärung der ursächlichen Zusammenhänge die Voraussetzungen für vorbeugende und heilende Maßnahmen zu liefern. Wir wollen in der Folge an einigen ausgewählten Beispielen die Erbgänge von Krankheiten und die Möglichkeiten einer Hilfeleistung besprechen.

Autosomal rezessiver Erbgang bei Krankheiten:

Einige Beispiele:
Albinismus (Pigmentausfall) 1:15000
Kretinismus (Hormonmangelkrenkheit der Schilddrüse; gestörte Körper und Gehirnentwicklung) 1:50000
Phenylketonurie (PKU) (eine Stoffwechselkrankheit - bewirkt Schwachsinn) 1:10000
Galaktosämie (eine Stoffwechselkrankheit - bewirkt Brechdurchfall, Gelbsucht, Trübung der Augenlinse, Schwachsinn) 1:20000
Mucoviscidose (zähflüssiger Drüsenschleim in der Lunge, Schädigung innerer Organe) 1:2000
Hasenscharte (Oberlippe gespalten) 1:1000

Ein schweres Erbleiden, bei dem es der humangenetischen Forschung gelungen ist, einen Weg zur Vermeidung von Organschäden zu finden, ist die Phenylketonurie (PKU). Grundlage dafür war in erster Linie die Erkennung der Krankheitsursache. Bei der PKU handelt es sich um einen genbedingten (mutationsbedingten) Enzymausfall, der zur Anreicherung eines Zwischenprodukts aus dem Eiweißstoffwechsel, dem Phenylalanin, im Blut des Neugeborenen führt. Dies tritt jedoch erst bei der Aufnahme eiweißreicher Nahrung nach der Geburt ein. Phenylalanin, das normalerweise in der Leber in Tyrosin umgewandelt wird, reichert sich in hoher Konzentration im Blut an und stört so die Stoffwechselprozesse des Gehirns. Die Folge ist das Auftreten hochgradigen Schwachsinns bei den Betroffenen. Durch die Verabreichung genau dosierter phenylalaninarmer Kost bis etwa zum 15. Lebensjahr wird eine Gehirnschädigung vermieden. Die Gehirnentwicklung ist bis zu diesem Zeitpunkt anscheinend so weit fortgeschritten, dass kein Organdefekt mehr auftritt.

Einen ähnlichen Verlauf nimmt die Galaktosämie, bei der, infolge eines Enzymausfalls, die Galaktose (ein Bestandteil des Milchzuckers) nicht abgebaut werden kann. Durch eine milchzuckerfreie Diät kann auch in diesem Fall eine Schädigung des Gehirns verhindert werden.

Man kennt heute zwei Möglichkeiten, durch vorbeugende Maßnahmen das Auftreten von schweren Entwicklungsstörungen zu verhindern. Keine der Maßnahmen kann allerdings die eigentliche Ursache der Krankheit, den Genschaden, beseitigen. Die Gentechnieker versprechen zwar eine (auf genetische Grundlage angelegte) Heilung (Gentherapie), doch davon ist man noch sehr weit entfernt.Die Erkennung der ursächlichen Zusammenhänge gibt uns jedoch die Möglichkeit, Schaden zu vermeiden. Erster Ansatzpunkt einer Prophylaxe ist die Austestung der Eltern. Trotz scheinbarer Gesundheit können sie nämlich heterozygote Genträger sein, bei denen eine verdeckte (rezessive) Erbkrankheit erst in ihren homozygoten Kindern zum Ausbruch kommt. Heute ist dies für über 60 verschiedene Stoffwechselkrankheiten mit Hilfe des so genannten Heterozygotentests erreichbar. Gemessen wir dabei die Enzymaktivität der Eltern. Ist diese deutlich geringer als die einer homozygoten gesunden Vergleichsperson, so liegt ein heterozygotes Allel vor. Die Austestung der Eltern erfolgt jedoch aufgrund der vielen Möglichkeiten nur gezielt und in begründeten Fällen.

Im Falle der PKU verabreicht man den Testpersonen hohe Dosen Phenylalanin. Bei Heterozygoten steigt daraufhin der Phenylalaningehalt im Blut stärker an als bei Homozygoten. Dafür erhöht sich bei Gesunden deutlich der Tyrosingehalt.

Die zweite Möglichkeit einer Vorsorge liegt in der Früherkennung des Erbschadens. Dies kann bereits während der Schwangerschaft durch Amniozentese oder bei den Neugeborenen erfolgen. Für die Amniozentese wird etwa im 4. Schwangerschaftsmonat mittels einer in die Fruchtblase (Amnionhöhle) eingeführten Kanüle eine Probe des Fruchtwassers entnommen. Dieses enthält neben fetalem Urin und anderen Ausscheidungen auch fetale Zellen. Nach der Auftrennung durch Zentrifugieren werden sowohl die Zellen (in Zellkulturen) als auch das Fruchtwasser biochemisch, enzymatisch und chromosomal analysiert.

Autosomal dominante Vererbung von Krankheiten:

Einige Beispiele:
Kurzfingrigkeit (kurze, zum Teil verwachsene Finger) 1:170000
Vielfingrigkeit (überzählige Finger und Zehen) 1:5000
Spalthand und Spaltfuß (Missbildung durch Verwachsung von Fingern und Zehen) 1:100000
Veitstanz (Nervenkrankheit mit Muskelkrämpfen) 1:15000

Zum Unterschied von den rezessiven Krankheiten, bei denen es sich meist um genbedingte Enzymschäden handelt, sind bei den dominanten Erbgängen vorwiegend Strukturgene betroffen. Da im heterozygoten Zustand neben den normalen auch abnormale Proteine in die Körperstrukturen eingebaut werden, kommt es zu krankhaften Veränderungen ganzer Organe. Dies führt dazu, dass die meisten dominant vererbten Krankheiten einen tödlichen (letalen) Verlauf nehmen.

Besonders deutlich werden die Zusammenhänge bei einem kranken polyphänen Gen, dem Marfan-Gen. Dieses codiert ein Protein, das die Elastizität der Bindegewebsfasern bestimmt. Bei einem Genschaden kommen Bindegewebsfasern mit erhöhter Dehnbarkeit zur Ausbildung, die in den verschiedensten Organen eingebaut werden und zu letalen Schäden führen (z. B. Überlänge der Gliedmaßen, Deformationen an Linse und Augapfel, Herzklappenfehler, überdehnbare Sehnen und Gelenkskapseln sowie unterentwickelte Skelettmuskulatur).

Geschlechtschromosomale Vererbung von Krankheiten:

Vor allem zwei Krankheiten sind im Zusammenhang mit geschlechtschromosomengebundener Vererbung bekannt geworden. Es sind dies die Rotgrünblindheit und die Bluterkrankheit.

Die Rotgrünblindheit wird rezessiv vererbt, ihr Gen liegt auf dem X-Chromosom. Rotgrünblinde Frauen sind daher immer homozygot, und alle Söhne dieser Frauen sind ebenfalls rotgrünblind. Heterozygote Frauen sind normalsichtig, geben jedoch die Krankheit an die nächste Generation weiter. Man bezeichnet diese Anlagenträgerinnen als Überträgerinnen.

Gleiches wie für die Rotgrünblindheit gilt auch für die Bluterkrankheit. Am Blutgerinnungsvorgang sind 13 Faktoren beteiligt. Alle haben ihren Sitz auf dem X-Chromosom. Je nachdem, welche Gene ausfallen, variieren die Krankheitsbilder von einer Verzögerung der Blutgerinnung bis zu deren völligem Ausfall. Im letzten Fall führt schon eine sonst harmlose Verletzung zum Verbluten des Betroffenen.

An einem 1938 bekannt gewordenen Erbgang, an dem sowohl Rotgrünblindheit als auch Bluterkrankheit beteiligt waren, konnte erstmals ein Crossing-over beim Menschen nachgewiesen werden. Bei einem Mann traten beide Krankheiten auf; ihre Anlagen mussten in diesem Fall gekoppelt auf dem X-Chromosom liegen. Die Tochter des Mannes war phänotypisch gesund. Sie war jedoch für beide Gendefekte Überträgerin. Aus der Ehe dieser heterozygoten Tochter und einem gesunden Mann gingen 4 Söhne hervor. Diese zeigten in ihrem Phänotyp alle Kombinationsmöglichkeiten der beiden Anlagen, nämlich gesund, bluterkrank, rotgrünblind und bluterkrank/ rotgrünblind. Dieser Erbgang war nur mit einem Austausch der gekoppelten Gene zu erklären.

Chromosomenanomalien als Ursache von Krankheiten:

Den Zusammenhang zwischen einem Chromosomendefekt und einem Krankheitssyndrom (gr. Syndrome = Zusammenlauf; Krankheitsbild aus verschiedenen Symptomen) entdeckte der Franzose Lejeune im Jahre 1959. Er analysierte erstmals eine Chromosomenanomalie beim Menschen und erkannte im Vorhandensein eines überzähligen Chromosoms Nr. 21 die Ursache für den so genannten "Mongolismus".

Seit dieser Entdeckung gehören Chromosomenanalysen zu den Standarduntersuchungen im Rahmen der Familienberatung. In der Zwischenzeit sind zahlreiche Veränderungen sowohl an der Zahl als auch an der Struktur menschlicher Chromosomen bekannt geworden. Entsprechend unterscheidet man zwischen numerischer und struktureller Chromosomenaberration.

Entwicklungsstörungen durch veränderte Chromosomenzahlen:

Veränderungen in der Zahl der Chromosomen sind relativ häufig. Sie treten in einem Verhältnis von 1:160 bei Neugeborenen auf. Die Ursache für eine Unter- oder Überzahl von Chromosomen liegt in einer Störung der Meiose (Reduktionsteilung), bei der die homologen Chromosomenpaare ungleich verteilt werden. Es entstehen so Keimzellen, die entweder 21 oder 23 Autosomen enthalten. Verschmilzt eine derartige anomale Keimzelle mit einer normalen Keimzelle (Befruchtung), so kommt es entweder zur Bildung einer monosomen Zygote, der ein Chromosom fehlt, oder einer trisomen Zygote mit einem überschüssigen Chromosom. Während monosome Zygoten entwicklungsgestört sind, ist die Entwicklung der trisomen Zygote schwer gestört (Trisomie).

Die bedeutsamste Chromosomenkrankheit des Menschen ist an die Trisomie-21 gebunden, bei der das Chromosom Nr. 21 dreifach vorliegt. Das damit verbundene Krankheitsbild wird als Down Syndrom ("Mongolismus") bezeichnet.

Bild: Kinder mit Down-Syndrom (Trisomie-21, Mongolismus); (Bild aus Passarge)

Der bei diesem Syndrom auftretende Schwachsinn ist wahrscheinlich auf eine durch den trisomalen Zustand bedingte Enzymüberproduktion zurückzuführen. Auffällig ist auch das deutliche Ansteigen der Häufigkeit der Trisomie in Abhängigkeit vom Alter der Eltern. Liegt sie bei Müttern unter 30 Jahren noch bei etwa 0,04 %, so steigt diese nach dem 40. Lebensjahr auf etwa 3 % an.

Abbildung rechts: Häufigkeit von Chromosomenanomalien in Abhängigkeit vom Alter der Mütter.

Auch bei den Geschlechtschromosomen ist man auf gestörte Chromosomenverhältnisse gestoßen. Sie führen alle entweder zu schweren Defekten bei der Ausbildung der Geschlechtsorgane und -merkmale, oder sie wirken letal.

Die auftretenden Krankheitsbilder haben alle den Charakter von Syndromen:

--> Das Turner Syndrom (X0-Monosomie): Die Betroffenen sind phänotypisch weiblich, kleinwüchsig und infantil. Es kommt zu keiner Ausbildung funktionsfähiger Eierstöcke und der sekundären Geschlechtsmerkmale. Dies scheint der einzige Fall beim Menschen zu sein, bei dem eine Unterzahl von Chromosomen eine Entwicklung der Kinder zulässt. Allerdings sterben bereits 95 % der Embryonen;

Bild oben: Turner-Syndrom (rechts nach einer kosmetischen Operation); (Bild aus Passarge).

--> das Klinefelter-Syndrom (XXY-Trisomie): Betroffene Menschen entwickeln zwar einen männlichen Körperbau, der durch besondere Langbeinigkeit und eunuchoide Züge (hohe Stimme, fehlender Bartwuchs) gekennzeichnet ist, die angelegten männlichen Geschlechtsorgane sind jedoch meist unterentwickelt. Manchmal wird erst bei der Suche nach der Ursache einer Kinderlosigkeit die Störung entdeckt. Der Test ergibt bei diesen Männern den Nachweis eines Barr-Körperchens.

Bild rechts: Klinefelter: Kleine Hoden, weibliche Formen; (Bild aus Zetkin/Schaldach: "Lexikon der Medizin" (Ullstein);

 

Das Barr-Körperchen, auch als Sex-Chromatin bezeichnet, wird als ein in der frühen Embryonalphase inaktiviertes X Chromosom angesehen. Es ist ein typisches Kennzeichen der Frau und fehlt den Zellen des Mannes. Darauf stützt sich auch der so genannte "Sextest"; wie er heute vor großen Wettkämpfen bei Leistungssportlern vorgeschrieben ist. Dabei werden Zellen der Testpersonen (Mundschleimhaut, Haarwurzelzellen) einem speziellen Färbeverfahren unterzogen, wodurch das Barr-Körperchen in ihnen deutlich hervortritt. Kein Barr-Körperchen steht für ein X-Chromosom (Männer), ein Barr-Körperchen für 2 X-Chromosmen (Frauen) usw.

Vor allem die Analysen der Chromosomenanomalien haben den Beweis erbracht, dass die Y-Chromosomen bei der Ausbildung der männlichen Geschlechtsmerkmale eine übergeordnete Rolle spielen. Das Fehlen eines Y-Chromosoms führt in jedem Fall zur Ausbildung eines weiblichen Organismus.

Anomalien der Geschlechtschromosomen erklären auch das Auftreten verschiedener Arten von Zwittern beim Menschen.

Entwicklungsstörungen durch Strukturveränderungen an den Chromosomen:

Bei manchen Säuglingen tritt ein typisches katzenähnliches Schreien auf, das auf eine Fehlentwicklung des Kehlkopfs zurückzuführen ist. Man spricht vom so genannten Katzenschreisyndrom. Diese Säuglinge bleiben zusätzlich in ihrer körperlichen und geistigen Entwicklung stark zurück. Die Ursache dieses (mit einer Häufigkeit von 1:50000 auftretenden) Krankheitsbildes erkannte man 1963. Es handelt sich um eine Chromosomenmutation, bei der die Chromosomenstruktur des 5. Chromosoms verändert wurde. Am kurzen Arm des Chromosoms tritt ein Bruchstückverlust (= Deletion) auf.

Im Falle einer anderen strukturellen Chromosomenveränderung kommt es zu einem Stückaustausch zwischen nicht homologen Chromosomen (Translokation). Bleiben bei diesem Austausch die Centromeren der Chromosomen erhalten, treten keine ersichtlichen Folgen ein (balancierte Translokation). Wird jedoch auch ein Centromer übertragen, so dass Chromosomen ohne Centromer und andere mit zwei Centromeren entstehen, so sterben die Zellen bei der ersten Teilung ab. Treten Translokationen an Keimzellen auf, so führt dies meistens zu Erbanomalien, oder es kommt zu Fehlgeburten.

Bilder: Eberhard Passarge: "Elemente der klinischen Genetik" (G. Fischer, Stuttgart)
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