CYTOLOGIE

Viren (2) DNA -Tumorviren, Influenza, Retro-Viren, Hepatitis

DNA-Tumorviren

Das Epstein-Barr-Virus ist ein gutes Beispiel für ein DNA-Tumorvirus. Es steht in einem engen Zusammenhang mit den Krebszellen des Burkitt-Lymphoms und des Nasopharynxkarzinoms: Jede Zelle aus diesen Tumoren enthält eine Kopie des Virusgenoms, die als ringförmiges DNA-Molekül im Zellkern liegt. Einige Gene des Virusgenoms werden exprimiert, und die dabei entstehenden Proteine tragen anscheinend zu dem abnormen Zellwachstum bei, das als Krebs sichtbar wird. Ähnliche Fähigkeiten besitzt auch eine ganze Reihe anderer DNA-Viren; sie unterscheiden sich zwar im einzelnen in der Art, wie sie ihre Wirkung entfalten, aber das Ergebnis ist immer das gleiche: Sie verursachen etwas, das man in diesem Zusammenhang als Krebs bezeichnen kann, nämlich abnormes Wachstum und Vermehrung von Zellen.

Alle Zellen sind darauf programmiert, auf bestimmte Signale hin mit der Zellteilung zu beginnen oder sie einzustellen. Normale Zellen können in Gewebekulturen nur eine begrenzte Zahl von Teilungen durchlaufen. Zu Krebszellen werden sie, wenn der Befehl zur Vermehrung ständig vorhanden ist oder wenn sie der Anweisung, die Teilung einzustellen, nicht mehr folgen. In manchen Fällen geht das Signal zur Beendigung der Vermehrung durch eine Mutation in einem Zellchromosom verloren. Wenn das Programm zur Steuerung der Zellteilung verloren geht, vermehren sich die Zellen zu ungeeigneten Zeitpunkten und an ungeeigneten Stellen; außerdem ist ihre Lebensdauer nicht mehr begrenzt. In der genetischen Information mancher Viren sind Proteine kodiert, die normale Zellen in Krebszellen verwandeln können.

Seit Mitte der dreißiger Jahre wurden einige Virusgruppen als DNA-Tumorviren identifiziert. Sie alle wirken nach einem Grundprinzip: Ein Virus, das man aus einem Tier isoliert, kann bei einer anderen Tierart einen Tumor entstehen lassen. Dabei sind in den Krebszellen keine infektiösen Viren nachzuweisen, sondern ein Teil des Viruschromosoms ist in die DNA jeder einzelnen Krebszelle integriert. Und da die Einbaustelle in den Chromosomen bei den vielen Millionen Tumorzellen immer die gleiche ist, kann man schließen, dass der Tumor einen Zellklon darstellt, das heißt, er stammt von einer einzigen Vorläuferzelle ab. Die Tumorbildung ist also ein sehr seltenes Ereignis. Bei Tumoren, die in verschiedenen Tieren nach der Injektion des gleichen Virus entstehen, ist die Einbaustelle in den Chromosomen jeweils eine andere, aber innerhalb eines Tumors ist sie bei allen Zellen gleich. Alle Krebszellen produzieren eine Virus-m-RNA, die ihrerseits für die Synthese von Virusproteinen sorgt. Diese Virusproteine rufen eine Immunantwort hervor: Es entstehen Antikörper, die Tumorzellen erkennen, und es werden Killer-T-Zellen mobilisiert, die unter bestimmten Voraussetzungen sogar einen Schutz gegen den virusbedingten Tumor bieten.

Viren, die nach diesem Prinzip wirken, fand man bei Affen (Affenvirus 40 oder Simian Virus 40, kurz SV 40) und Menschen (BK-, JC- und Adenoviren). Außerdem wurden DNA-Tumorviren beschrieben, die in ihrem natürlichen Wirt Krebs auslösen: das Polyomavirus bei Mäusen sowie die menschlichen Papillomviren Typ 16 und 18, die mit Krebserkrankungen des Anal- und Genitalbereichs in Zusammenhang gebracht werden.

Bis 1991 wurden verschiedene menschliche Papillomviren nachgewiesen. Man isolierte sie aus gut- oder bösartigen Tumoren der Mundhöhle, des Kehlkopfes, des Anal- und Genitalbereichs sowie aus der Haut, und fast jeden Monat kommen neue hinzu. Einige der HPV-Typen haben mit Krebs zu tun. HPV-5 und HPV-8 findet man in Hautgeschwulsten, die der Sonne ausgesetzt sind, was die Vermutung zulässt, dass UV-Licht als zusätzlicher Faktor an der von HPV-5 oder HPV-8 ausgelösten Krebserkrankung beteiligt ist. Vor 40 Jahren züchtete man zum ersten Mal Zellen aus einem bestimmten Zervixkarzinom in Gewebekulturen. Eine davon abgeleitete, immortalisierte Zellinie namens HeLa wurde zu einer beliebten Quelle für menschliche Zellen; HeLa-Zellen dienen heute sowohl zum Studium der Eigenschaften von Tumorzellen als auch zur Zucht menschlicher Viren in der Gewebekultur. Die Gene E6 und E7 von HPV-18 sind auch noch nach vier Jahrzehnten wirksam und werden exprimiert. Inaktiviert man sie, sodass ihre Virusproteine nicht mehr produziert werden, stellen die Zellen das Wachstum ein.

Die Retroviren

Die Retroviren tragen ihren Namen wegen der Vorgänge, die sich während ihrer Vermehrung abspielen. Am Anfang steht ein einzelner RNA-Strang, der in einen DNA-Doppelstrang umkopiert wird. Diese DNA wird dann ihrerseits transkribiert, und die dabei synthetisierte m-RNA, die mit der ursprünglichen RNA identisch ist, wird in die Virusnachkommen verpackt. Alle Organismen mit Ausnahme einiger Viren speichern genetische Information in Form von DNA, die zur Proteinsynthese in m-RNA umgeschrieben wird. Zu den wenigen Ausnahmen gehören die Retroviren.

Die meisten gut untersuchten Retroviren infizieren Wirbeltiere; am genauesten hat man sich mit solchen Erregern bei Hühnern, Mäusen, Affen und Menschen beschäftigt. Manche dieser Viren werden von Tier zu Tier weitergegeben, andere vererben sich über die Keimbahn (endogene Viren). Wenn Retroviren in die Keimbahn eines Tieres eindringen, dann ist die Virus-DNA in Ei- oder Samenzelle des Wirtsorganismus und wird von diesem auf seine Nachkommen übertragen. So tragen beispielsweise alle Menschen die entwicklungsgeschichtlichen Überbleibsel von Retrovirus-DNA in ihren Chromosomen, weil sie alle von gemeinsamen Vorfahren abstammen, die mit solchen Viren infiziert waren. Allerdings kann sich keines dieser endogenen Viren vermehren, denn in den Jahrtausenden, seit sie sich in unserer DNA befinden, haben sich in ihnen Mutationen angesammelt, durch die sie inaktiv wurden.

Die menschlichen Retroviren

Nachdem sich gezeigt hatte, dass die Retroviren bei vielen natürlich vorkommenden Krebserkrankungen der Tiere eine entscheidende Rolle spielen, forschte man auch nach Retroviren, die beim Menschen Krebs erzeugen.

1980 entdeckten Robert GALLO an den National Institutes of Health in Bethesda ein Virus, das in menschlichen T-Lymphomzellen produziert wurde und eine Reverse-Transkriptase-Aktivität besaß. Man bezeichnete es als menschliches T-Zell-Leukämie-Virus I (human T-cell leukemia virus I, HTLV-I). Das Virus wird fast immer durch infizierte Zellen und nicht als freies Virus übertragen, also z.B. bei der Geburt durch mütterliche Lymphocyten, beim Stillen, durch Blut und Blutprodukte und beim Geschlechtsverkehr.

1981 wurde zum ersten Mal aus einer Gewebekulturlinie von T-Zellen HTLV II isoliert. Hier bedarf es weiterer Virusisolierungen und neuer Forschungsergebnisse, bis wir wissen, welche Bedeutung dieses Virus für Krankheiten des Menschen hat.

Ende 1983 Suchte das Labor von Robert GALLO im Blut von AIDS-Patienten nach einem Retrovirus, das sich in permanenten Kulturen von T-Zellen vermehren konnte. Sie waren erfolgreich und nannten den Erreger HTLV-III (human T-lymphotropic virus III). Nachdem man das Virus in der Hand hatte, konnte man nach Antikörpern suchen. In Stichproben aus der allgemeinen Bevölkerung fanden sie sich nicht, aber als man die Risikogruppen (Fixer, Homosexuelle mit häufig wechselnden Sexualpartnern, Empfänger von Bluttransfusionen und Blutprodukten) testete, entdeckte man die Antikörper auch bei einem hohen Prozentsatz dieser scheinbar gesunden Personen. Alle von ihnen bekamen in Laufe der Zeit AIDS, d.h. es gibt eine symptomfreie Latenzzeit, und erst später folgen die Krankheitszeichen. Nachdem sich in den Untersuchungen klar gezeigt hatte, dass dieses Retrovirus die Ursache von AIDS ist, gab man ihm einen neuen Namen: "menschliches Immunschwächevirus" (human immunodeficiency virus, HIV).

Das Influenza-A-Virus

Der Begriff Influenza (auf Deutsch auch Grippe genannt) bezeichnete jahrhundertelang Atemwegserkrankungen, die von Bakterien, Viren, Pilzen, höheren Einzellern und anderen Pathogenen in der Lunge hervorgerufen werden. Als man die einzelnen Erreger isolierte und mit bestimmten Krankheiten in Zusammenhang brachte, benannte man sie oft nach der jeweiligen Krankheit. Deshalb wurden mehrere Bakterienarten und auch einige Viren auf den Namen Influenza getauft. Wir wollen uns hier auf das Influenza-A-Virus konzentrieren, weil es die medizinisch bedeutsamste Krankheit erzeugt und weil es wegen seiner einzigartigen Eigenschaften Epidemien auslösen und einen einzigen Menschen während seines Lebens mehrmals infizieren kann.

Viruserkrankungen sind gewöhnlich endemisch, die Influenza-A erfasst jedoch in unregelmäßigen Abständen von mehreren Jahren die ganze Welt, sodass eine Pandemie, eine weltweite Epidemie, entsteht. Die erste derartige Pandemie beschrieb Hippokrates im Jahr 412 v.Chr., als sie, vermutlich auf dem Weg nach Westeuropa, seine Heimat Griechenland erfasste.

Das Influenza-A-Virus hat die Fähigkeit entwickelt, der Erkennung durch das Gedächtnis des Immunsystems zu entgehen. Während seiner Vermehrung verändert es sich manchmal durch Mutationen sehr schnell, aber nur in geringem Umfang. Die Abwandlung seiner Strukturproteine ist gerade so stark, dass das schwächere Immunsystem mancher Menschen die Virusnachkommen nicht mehr als bekannt wahrnimmt. Wenn sich das Immunsystem aber an eine frühere Infektion nicht mehr erinnert, wirkt jede Infektion wie ein neuer Viruskontakt; auf diese Weise verschafft sich das Virus mehrmals Zugang zu demselben Wirtsorganismus. Dieser Vorgang, Antigendrift genannt, ist für die lokal begrenzten Epidemien verantwortlich.

Ein ganz anderer Mechanismus verursacht jedoch eine weltweite Influenza-A-Pandemie. Dann tauscht das Virus eines seiner Gene gegen ein anderes aus, sodass ein Protein entsteht, das dem Immunsystem noch nie zuvor begegnet ist. Durch eine solche tief greifende Veränderung, Antigenshift genannt, entsteht ein Virus, das zwar immer noch Influenza A ist, bei dem aber ein Gen (oder auch mehrere) ersetzt wurde. Ein solcher Erreger wird von keinem Immunsystem mehr als bekannt identifiziert und kann deshalb die gesamte Bevölkerung erneut infizieren. Das Virus verfügt anscheinend über eine ganze Sammlung austauschbarer, funktionsfähiger Gene, die an irgendeinem geheimnisvollen Ort gelagert sind - möglicherweise in China.

Das Hepatitis-B-Virus

Hepatitis ist eine allgemeine Bezeichnung für eine Infektion oder Entzündung der Leber. Im Zusammenhang mit solchen Erkrankungen kommen mindestens fünf verschiedene Viren vor: Epstein-Barr-Virus, Cytomegalievirus und die Hepatitisviren A, B und C: meist sind es aber die drei letztgenannten, die Lebererkrankungen hervorrufen. In Wesen und Eigenschaften handelt es sich hierbei um sehr unterschiedliche Erreger; die Symptome, die sie hervorrufen, ähneln sich in mancherlei Hinsicht, aber ihre Langzeitwirkungen können sehr verschiedenartig sein.

Das Hepatitis-A-Virus ist ein Picornavirus; es ähnelt in Struktur und Vermehrungsweise dem Poliovirus, und die Übertragung erfolgt meist über verunreinigte Lebensmittel und Wasser. Auf die Erstinfektion erfolgt eine unterschiedlich lange Inkubationszeit (15 - 40 Tage); in dieser Zeit vermehrt sich das Virus im Lebergewebe, ohne aber Krankheitszeichen hervorzurufen. Die danach auftretenden Symptome sind Fieber, Unwohlsein, Übelkeit und schließlich die Gelbsucht, eine Gelbfärbung von Haut und Augäpfel, weil sich da Gallenfarbstoffe ablagern, die wegen des Leberversagens nicht mehr aus dem Blut entfernt werden. Nach und nach verschwinden die Symptome wieder, eine heftige Immunantwort beseitigt das Virus und schafft eine langanhaltende Immunität.

Das Hepatitis-C-Virus wurde erst 1989 entdeckt. Dass es existierte, hatte man allerdings schon länger vermutet, und die Krankheit, die es auslöst, bezeichnete man als Non-A-Non-B-Hepatitis. Das Hepatitis-C-Virus gehört zu den Togaviren; es ist ein Verwandter des Gelbfiebervirus. Das Hepatitis-C-Virus erzeugt chronische Leberleiden und ist vermutlich auch an manchen Typen von Leberkrebs beteiligt.

Das Hepatitis-B-Virus ist ein ganz anderer Erreger. Es gehört zur Gruppe der Hepadnaviren, genau wie manche Viren der Murmeltiere, Enten, Eichhörnchen, Reiher und andere. Es wurde häufig durch Spenderblut oder Blutprodukte übertragen. Bevor die Spenderblutversorgung in den USA routinemäßig überwacht wurde, gab es jährlich 30 000 Fälle transfusionsbedingter Hepatitis mit 1500 bis 3000 Todesfällen. Nachdem regelmäßige Bluttests eingeführt wurden, gingen diese Zahlen um 90 % zurück. Heute wird das Virus vor allem durch die gemeinsam benutzten Injektionsspritzen der Drogensüchtigen übertragen, sowie durch hetero- und homosexuelle Sexualkontakte, Austausch von Körperflüssigkeiten (z.B. Speichel beim Küssen) und von der Mutter auf das Neugeborene.

Nach einer langen Latenzzeit beobachtet man bei manchen Patienten eine akute Krankheitsphase mit ähnlichen Symptomen wie bei der Hepatitis A. Einige Patienten tragen das Virus dann das ganze Leben lang in sich. Durch seine ständige Vermehrung in der Leber kann das Organ zugrunde gehen, und außerdem besteht bei solchen Patienten ein hohes Risiko für Leberkrebs. In jüngster Zeit hat man einen wirksamen Impfstoff gegen Hepatitis B entwickelt.

Man hat auf der ganzen Welt Tests durchgeführt, weil man wissen wollte, wie groß die Gruppe der Hepatitis-B-Überträger ist. Im Jahr 1970, als die Weltbevölkerung bei 3,5 Milliarden lag, trugen nach Schätzungen 176 Millionen Menschen (5 % der Bevölkerung) das Hepatitis-B-Virus in sich. In der Volksrepublik China, Taiwan, Südostasien, Zentral- und Südafrika sowie bei den Inuit Alaskas und an der Küste Grönlands hatten 5 bis 20 % der Untersuchten eine ständige Hepatitis-B-Infektion. Im Nahen Osten, Nordafrika, Süd- und Mittelamerika, Süd- und Osteuropa sowie in der damaligen UdSSR fand man 1 bis 5 % Virusüberträger. Die niedrigsten Prozentsätze für die Virusinfektion ergaben sich mit 0,1 bis 1 % in Nordamerika, Skandinavien, Australien und Neuseeland. Daraus geht hervor, dass das Hepatitis-B-Virus gewaltige Auswirkungen auf die Völker Asiens und mancher Teile Afrikas hat. Nach Schätzungen sterben jedes Jahr 500 000 Menschen auf der Welt an Leberkrebs, die meisten davon in Zusammenhang mit Hepatitis B. In den westlichen Industrieländern macht Leberkrebs nur 2 bis 3 % aller Krebserkrankungen der inneren Organe aus. Unter den 250 Millionen Einwohnern der USA gibt es jährlich etwa 5000 Fälle von Leberkrebs, aber in Taiwan, das nur 17 Millionen Einwohner hat, werden jährlich 10 000 Leberkrebstote registriert. In vielen Teilen Südostasiens und Afrikas ist Leberkrebs bei Männern die häufigste Krebserkrankung.

Theorien über den Ursprung der Viren

Es gibt verschiedene Theorien:

Nach der ersten sind die Viren aus freilebeneden Organismen wie z.B. Bakterien hervorgegangen, die nach und nach immer mehr von ihrer genetischen Information verloren haben, bis sie schließlich zu Zellparasiten wurden, die darauf angewiesen sind, dass die Wirtszelle ihnen die verloren gegangenen Funktionen zur Verfügung stellt.

Eine zweite Theorie besagt, dass Viren aus RNA- oder DNA-Molekülen der Wirtszelle entstanden sind, die zwar die Fähigkeit erworben haben, sich selbst zu vermehren, ansonsten aber Parasiten geblieben sind. Danach wäre ein Gen (oder einige wenige) beziehungsweise die zugehörige RNA irgendwann in der Lage gewesen, sich unabhängig vom Genom der Wirtszelle oder ihrer RNA zu vermehren und weiterzuentwickeln (also Nucleotidsequenz oder Aufbau zu verändern). Nach dieser Hypothese stammen die Viren unmittelbar von den Wirtszellen ab.

Dagegen nimmt eine dritte Theorie an, dass Entstehung und Evolution der Viren von den einfachsten Molekülen ausgingen, die überhaupt zur Selbstverdoppelung in der Lage waren. Danach finden sich manche derartigen Moleküle schließlich zu Organisationseinheiten zusammen, die man als Zellen ansehen kann, während andere in Viruspartikeln verpackt wurden, die sich parallel zu den Zellen entwickelten und zu ihren Parasiten wurden.

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